ONO-4538-52試験（国際共同第Ⅲ相試験）概要

有効性
主要評価項目：無増悪生存期間（PFS）〔IRRC^＊4判定〕^＊5
副次的評価項目：全生存期間（OS）、PFS〔実施医療機関の医師判定〕^＊5、奏効率（ORR）〔IRRC判定及び実施医療機関の医師判定〕^＊5、病勢制御率（DCR）〔IRRC判定及び実施医療機関の医師判定〕^＊5、奏効期間（DOR）〔IRRC判定〕^＊5、奏効に至るまでの期間〔IRRC判定〕^＊5、最良総合効果（BOR）〔IRRC判定及び実施医療機関の医師判定〕^＊5など

安全性
有害事象、臨床検査、バイタルサイン、胸部X線、12誘導心電図、ECOG Performance Status（PS）

＊4：独立画像判定委員会
＊5：RECISTガイドライン1.1版に従い判定

主要評価項目：PFS（IRRC判定）の解析は、Intention-to-Trea（t ITT）を解析対象集団として280件のイベント（最終解析時の目標イベント数の約82.4％）が観察された時点で1回の中間解析を行い、340件のイベントが観察された時点で最終解析を行う計画とした。中間解析及び最終解析の有意水準は、実際のイベント数に基づきLan-DeMets法のα消費関数（O’Brien-Fleming型）を用いて算出することとした。PFS（IRRC判定）の中間解析を306件のイベントが観察された時点で実施し、両側有意水準は0.0363と算出された。この解析でオプジーボ併用群のプラセボ併用群に対する優越性が検証されたことから、独立データモニタリング委員会により試験の有効中止が勧告され、中間解析を本試験の最終解析と位置付けた。ITTを対象に、PD-L1発現レベル、ECOG PS及び性別を層別因子とした層別log-rank検定により投与群間の比較を行った。オプジーボ併用群のプラセボ併用群に対するハザード比（HR）及びその両側96.37％信頼区間を、投与群を共変量とし、PD-L1発現レベル、ECOG PS及び性別を層別因子としたCox比例ハザードモデルを用いて推定した。PFSのKaplan-Meier曲線を投与群別に示し、PFS中央値を投与群別にKaplan-Meier法を用いて推定、その両側96.37％信頼区間をBrookmeyer-Crowley法を用いて算出した。6、12、18及び24ヵ月時点のPFS率を投与群別にKaplan-Meier法を用いて推定し、その両側95％信頼区間をGreenwoodの公式を用いて算出した。
副次的評価項目：記述的解析としてオプジーボ併用群とプラセボ併用群のOS、ORR、BOR、DCRの比較を行った。
OSは、ITTを対象に、PD-L1発現レベル、ECOG PS及び性別を層別因子とした層別log-rank検定を用いて、オプジーボ併用群とプラセボ併用群を比較した。オプジーボ併用群のプラセボ併用群に対するHR及びその両側95％信頼区間を、投与群を共変量とする層別Cox比例ハザードモデルを用いて推定した。OSのKaplan-Meier曲線を投与群別に示し、また、OS中央値を投与群別にKaplan-Meier法を用いて推定、その両側95％信頼区間をBrookmeyer-Crowley法を用いて算出した。6、12、18及び24ヵ月時点のOS率を投与群別にKaplan-Meier法を用いて推定し、その両側95％信頼区間をGreenwoodの公式を用いて算出した。
ORRは、ITTを対象に投与群別に算出し、その両側95％信頼区間をClopper-Pearson法を用いて算出した。PD-L1発現レベル、ECOG PS及び性別を層別因子としたCochran-Mantel-Haenszel検定を用いて、ORRを投与群間で比較し、オプジーボ併用群のプラセボ併用群に対するオッズ比及びその両側95％信頼区間、相対リスク及びその両側95％信頼区間並びにORRの群間差及びその両側95％信頼区間を算出した。DCRの解析方法はORRに準じた。
BORは、完全奏効（CR）、部分奏効（PR）、安定（SD）、進行（PD）及び評価不能（NE）の割合を投与群別に算出し、CR、PR及びSDの各割合に対する両側95％信頼区間をClopper-Pearson法を用いて算出した。
サブグループ解析：事前に規定された日本人部分集団、PD-L1発現率別（＜1％又は判定不能、1-49％、≧50％）のサブグループ解析を行った。