CheckMate067試験（国際共同第Ⅲ相試験）概要

【目的】

未治療の切除不能又は転移性悪性黒色腫を対象として、ニボルマブ単剤及びニボルマブ＋イピリムマブ併用投与のイピリムマブ単剤投与に対する有効性及び安全性を検討する。

【試験デザイン】

多施設共同二重盲検無作為化比較第Ⅲ相試験［優越性試験］

【対象】

未治療の切除不能又は転移性悪性黒色腫患者945例（NIVO＋IPI群：314例、NIVO群：316例、IPI群：315例）

【投与方法】

NIVO＋IPI群：ニボルマブ1mg/kg及びイピリムマブ3mg/kgを1日1回、3週間間隔で4回点滴静注した後、ニボルマブ3mg/kgを2週間間隔で点滴静注した。6週を1サイクルとした。
NIVO群：ニボルマブ3mg/kgを1日1回、2週間間隔で点滴静注した。6週を1サイクルとした。
IPI群：イピリムマブ3mg/kgを1日1回、3週間間隔で4回点滴静注した。6週を1サイクルとした。

【評価項目】

主要評価項目：全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）［NIVO＋IPI群／ NIVO群 vs. IPI群］
副次的評価項目：奏効率（ORR）［NIVO＋IPI群／NIVO群 vs. IPI群］、OS、PFS、ORR［NIVO＋IPI群 vs. NIVO群］、OSの予測バイオマーカーとしてのPD-L1発現状況、健康関連QoL 探索的評価項目：安全性等

【解析計画】

主要評価項目：全生存期間（OS）［NIVO＋IPI群／ NIVO群 vs. IPI群］
有意水準0.04で優越性検定を行った。PD-L1発現状況、BRAF遺伝子変異、スクリーニング時のMステージを層別因子としたlog-rank検定（両側）を用いて群間比較し、ハザード比とその両側98％信頼区間（観察期間28ヵ月時点；3年及び5年フォローアップ時点では95％信頼区間）を、投与群を共変量として上記の因子を層別因子としたCox比例ハザードモデルを用いて算出した。Kaplan-Meier法を用いて中央値とその両側95％信頼区間、6、9、12、18、24、36、60ヵ月時点の生存率を算出した。
無増悪生存期間（PFS）［NIVO＋IPI群／ NIVO群 vs. IPI群］
有意水準0.01で優越性検定を行った。OSと同様の検定法を用いて、群間比較、ハザード比とその両側99.5％信頼区間（観察期間9ヵ月時点；3年及び5年フォローアップ時点では95％信頼区間）、中央値とその両側95％信頼区間、6、9、12、18、24、36、60ヵ月時点の無増悪生存率を算出した。
副次的評価項目：奏効率（ORR）
PD-L1発現状況、BRAF遺伝子変異、スクリーニング時のMステージを層別因子とした両側Cochran-Mantel-Haenszel検定を用いて群間比較し、オッズ比とその両側95％信頼区間を算出した。Clopper-Pearson法を用いて、ORRとその両側95％信頼区間を投与群ごとに算出した。
OS及びPFS［NIVO＋IPI群 vs. NIVO群］（記述的統計）
主要評価項目と同様の検定法を用いて、群間比較、ハザード比とその両側95％信頼区間、中央値とその両側95％信頼区間の算出を行った。