ATTRACTION-3試験(国際共同第Ⅲ相試験)概要

試験概要

試験デザイン

1）小野薬品工業： 国際共同第Ⅲ相（ONO-4538-24/BMS CA209473）試験成績（社内資料）承認時評価資料

患者背景

例数（%）　a）UICC病期分類（第7版）

有効性

全生存期間（OS）［主要評価項目］

●OSのKaplan-Meier曲線

●OSのKaplan-Meier曲線

a）Kaplan-Meier法　b）層別Cox比例ハザードモデル　
c）層別log-rank検定
層別因子：地域（日本/日本以外）、転移臓器数（≦1/
≧2）、PD-L1発現（≧1％ /＜1％又は判定不能）

全生存期間（OS）について、オプジーボ群の化学療法群（ドセタキセル/パクリタキセル）に対する優越性が検証されました（p＝0.0381、層別log-rank検定）^1）。

1）小野薬品工業： 国際共同第Ⅲ相（ONO-4538-24/BMS CA209473）試験成績（社内資料）承認時評価資料

OS［主要評価項目・サブグループ解析］

IWRS：Interactive Web Response System
a）Kaplan-Meier法　b）非層別Cox比例ハザードモデル

PD-L1発現1％以上におけるOS中央値はオプジーボ群11.50ヵ月、対照群8.34ヵ月、 PD-L1発現1％未満におけるOS中央値はオプジーボ群11.04ヵ月、対照群9.36ヵ月でした^1）。

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奏効率（ORR）、病勢制御率（DCR）、最良総合効果（BOR）［副次的評価項目］

奏効率は、オプジーボ群20.3%、対照群22.1%でした^1）。

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奏効期間（DOR）［副次的評価項目］

●DOR（実施医療機関の医師判定）のKaplan-Meier曲線

奏効期間中央値は、オプジーボ群6.93ヵ月、対照群3.84ヵ月でした^1）。

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安全性

副作用のまとめ（全症例）

全Gradeの副作用の発現率は、オプジーボ群67.2％（129/192例）、対照群95.4％（185/194例）でした^1）。

例数（%）
有害事象の集計期間は、治験薬投与開始日を起点として、治験薬最終投与後28日又は治験薬最終投与後の後治療開始日のいずれか早い時点までとしました。副作用は治験薬との因果関係が「関連あり」と判定された有害事象とし、因果関係が「不明」と判断された場合は副作用としました。有害事象のGradeはCommon Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE） ver4.0を用いて評価しました。
a）オプジーボ群で2例以上に認められた重篤な副作用：発熱5例（2.6％）、間質性肺疾患4例（2.1％）、腫瘍出血3例（1.6％）、肺臓炎2例（1.0％）
b）オプジーボ群で2例以上に認められた投与中止に至った副作用：間質性肺疾患5例（2.6％）、肺臓炎4例（2.1％）、甲状腺機能低下症2例（1.0％）
c）間質性肺疾患1例（0.5％）、肺臓炎1例（0.5％）　
d） 肺炎1例（0.5％）、脊髄膿瘍1例（0.5％）、間質性肺疾患1例（0.5％）

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いずれかの群で5％以上に発現した副作用一覧（全症例）

例数（%）
有害事象の集計期間は、治験薬投与開始日を起点として、治験薬最終投与後28日又は治験薬最終投与後の後治療開始日のいずれか早い時点までとしました。
医師から報告された有害事象名は、Medical Dictionary for Regulatory Activities（MedDRA） ver21.1を用いて読み替え、CTCAE ver4.0を用いて評価しました。
治験薬との因果関係は、2段階（1. 関連あり：治験薬の投与と有害事象の間には妥当な因果関係が存在する、2. 関連なし：治験薬の投与と有害事象の間には妥当な因果関係が存在しない）で判定することとしました。このうち、因果関係が否定できないもの、すなわち1. と判定されたものを「副作用」として取り扱いました。また、因果関係が「不明」と判断された場合も副作用として取り扱いました。

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留意すべき副作用

オプジーボ群で発現頻度が高かった留意すべき副作用は、皮膚毒性22.9％、内分泌障害12.0％、胃腸毒性10.4％でした^1）。

例数（%）
有害事象の集計期間は、治験薬投与開始日を起点として、治験薬最終投与後28日又は治験薬最終投与後の後治療開始日のいずれか早い時点までとしました。
医師から報告された有害事象名は、MedDRA ver21.1を用いて読み替え、GradeはCTCAE ver4.0を用いて評価しました。
副作用は治験薬との因果関係が「関連あり」または「不明」と判定された有害事象としました。

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その他

OS［主要評価項目・サブグループ解析］（日本人部分集団）

●OSのKaplan-Meier曲線（日本人部分集団）

日本人部分集団におけるOS中央値は、オプジーボ群13.40ヵ月、対照群9.36ヵ月でした^1）。

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奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）（実施医療機関の医師判定）［副次的評価項目・サブグループ解析］ （日本人部分集団）

RECIST ver1.1
a）Clopper-Pearson法
b）Cochran-Mantel-Haenszel検定
c）Kaplan-Meier法

日本人部分集団における奏効率は、オプジーボ群22.43％、対照群22.22％でした。奏効期間中央値は、オプジーボ群7.62ヵ月、対照群3.58ヵ月でした^1）。

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副作用のまとめ（日本人部分集団）

日本人部分集団における全Gradeの副作用の発現率は、オプジーボ群68.1％（92/135例）、対照群97.8％（135/138例）でした^1）。

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例数（%）
有害事象の集計期間は、治験薬投与開始日を起点として、治験薬最終投与後28日又は治験薬最終投与後の後治療開始日のいずれか早い時点までとしました。副作用は治験薬との因果関係が「関連あり」と判定された有害事象とし、因果関係が「不明」と判断された場合は副作用としました。有害事象のGradeはNCI-CTCAE ver4.0を用いて評価しました。
a）オプジーボ群で2例以上に認められた重篤な副作用：間質性肺疾患4例（3.0％）、発熱2例（1.5％）、肺臓炎2例（1.5％）
b）オプジーボ群で2例以上に認められた投与中止に至った副作用：間質性肺疾患5例（3.7％）、肺臓炎3例（2.2％）、甲状腺機能低下症2例（1.5％）
c）間質性肺疾患1例（0.7％）、肺臓炎1例（0.7％）　d） 肺炎1例（0.7％） 、脊髄膿瘍1例（0.7％） 、間質性肺疾患1例（0.7％）